Nació en el seno de una familia de la pequeña nobleza portuguesa; inició su educación en la corte de Lisboa, donde recibió una completa formación humanística, pero también científica, en especial geografía y náutica. En 1505 participó como empleado civil contratado en el viaje que el Virrey Francisco de Almeida organizó hacia las costas de África y la India. Fue en este viaje en el que obtuvo los primeros informes acerca de las islas Molucas, conocidas en la época como las islas de las especias o de las Especierías, por ser ése el principal producto que se buscaba y obtenía de ellas. En 1513 regresó a Portugal. En su retorno a Portugal, cayó en desgracia en la corte de Manuel I y se vio obligado a abandonar su país.

Magallanes llegó a Sevilla desde Portugal en 1517. Ofreció al rey de España Carlos I, los proyectos para explorar oriente que el rey portugués había rechazado con anterioridad. El monarca le encargó resolver el problema concerniente a los límites entre las posesiones ultramarinas de España y Portugal. Magallanes estaba convencido de que las Molucas estaban situadas dentro de la demarcación española que había fijado el Tratado de Tordesillas, y se proponía llegar a las islas de las Especias por una ruta occidental, de jurisdicción española según el mencionado tratado, a través de un paso o estrecho por los nuevos territorios americanos, evitando de esta forma entrar en los dominios portugueses. El regreso tendría lugar por la misma ruta, por lo que contra lo que se afirma con frecuencia, Magallanes nunca concibió un viaje de circunnavegación. El proyecto fue aprobado y se firmó una capitulación el día 22 de marzo de 1518 en Valladolid. En este documento se nombró a Magallanes capitán general de la Armada y gobernador de todas las tierras que encontrara.

El 20 de septiembre de 1519 Magallanes salió del puerto gaditano de Sanlúcar de Barrameda al mando de cinco barcos, el 21 de octubre de 1520 entraron en el estrecho, al que Magallanes llamó de Todos los Santos, y salieron al océano Pacífico el 28 de noviembre. Se había descubierto el estrecho, más tarde conocido como estrecho de Magallanes, entre el Atlántico y el Pacífico. El descubridor del estrecho falleció en un combate en la isla de Mactán el día 27 de abril de 1521, en el transcurso de un enfrentamiento con los indígenas liderados por el cacique local.